Definiendo el Uso Seguro de la Anestesia en niños

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Defining Safe Use of Anesthesia in Children
Bob Rappaport, M.D., R. Daniel Mellon, Ph.D., Arthur Simone, M.D., Ph.D., Janet Woodcock, M.D.
N Engl J Med 364:1387-1390 | April 14, 2011

Interesante artículo de la Revista New England of Medicine del mes de Marzo y que abre un debate sobre la seguridad y las consecuencias de la administración de Anestesia en nuestros pacientes menores, invitándonos al estudio y la reflexión. Os dejo la traducción y os invito a opinar.

Los agentes anestésicos se utilizan para una variedad de procedimientos médicos en los lactantes y los niños, pero poco se sabe sobre sus efectos en el cerebro en desarrollo. Una creciente cantidad de datos procedente de estudios en animales sugiere que bajo ciertas circunstancias, como la anestesia prolongada, estos medicamentos podrían afectar adversamente el desarrollo social, neurológico y cognitivo de los recién nacidos y niños pequeños. Creemos que estos resultados deben ser de interés para la comunidad médica y científica.

Durante la última década, los estudios en roedores han encontrado que la exposición a agentes anestésicos durante los períodos sensibles del desarrollo del cerebro (es decir, la aceleración del crecimiento del cerebro) da lugar a la apoptosis neuronal generalizada y déficit funcional más adelante en el desarrollo. Hasta el momento, han sido implicados los agentes que o antagonizan los receptores de  N-metil-D-aspartato (NMDA) o potencian la neurotransmisión del ácido γ-aminobutírico (GABA agentes) y no se han definido las dosis seguras de estos agentes o la duración de  administración segura.

Investigaciones más recientes en primates no humanos han extendido estos hallazgos. Los estudios realizados por el Centro Nacional de Investigación en Toxicología (NCTR) de la Food and Drug Administration (FDA) han demostrado que la exposición a la ketamina – el antagonista prototípico de los receptores NMDA – conllevó un aumento de la muerte neuronal  en los primates no humanos. En concreto, una dosis de ketamina suficiente para producir un plano superficial de anestesia quirúrgica,  durante 9 o 24 horas ocasionó neuroapoptosis en monos rhesus de 5 días de edad. No se observó cuando se administró ketamina por sólo 3 horas. La Neuroapoptosis en el cerebro del feto también se hizo evidente cuando los monos rhesus embarazadas estaban expuestas a la ketamina durante 24 horas en el día 122 de gestación (equivalente al tercer trimestre del embarazo humano), pero no se observó tras la administración de ketamina en el día postnatal 35. 1 . La Neuroapoptosis También se ha demostrado en primates que recibieron isoflurano (predominantemente  un agente GABA) en el día postnatal 6. 2

Aunque las consecuencias funcionales de estos cambios histopatológicos sólo se pueden deducir en este momento, la FDA y otros están llevando a cabo estudios en animales para hacer frente a los efectos neurocognitivos  y en la conducta de la apoptosis inducida por anestésicos. En el NCTR, la FDA está utilizando una prueba llamada batería operante  para evaluar la función cognitiva de los monos rhesus expuestos a una dosis de ketamina suficiente para producir un plano ligero de anestesia quirúrgica durante 24 horas en el día postnatal 5 ó 6. Esta batería consta de una serie de tareas que evalúan la memoria a corto plazo y la atención, el aprendizaje, la percepción del tiempo, motivación, y el color y la discriminación de posición. Los resultados hasta la fecha indican que, en comparación con los controles, los animales tratados con ketamina tienen puntuajes más bajos de formación – y siguen teniendo puntuación más baja que los controles por lo menos 10 meses después de la administración de ketamine.3 , estudios similares con isoflurano en primates están en curso.

Los primates no humanos se cree que ofrecen el modelo más apropiado para evaluar el riesgo del desarrollo neurológico en los seres humanos, sin embargo, estas pruebas cognitivas en los primates son caras y requiere n muchos años en completarse. Por lo tanto, existen datos limitados hasta la fecha. Para avanzar más rápido se pueden hacer utilizando modelos de roedores. Los datos adicionales de estudios en animales pueden ayudar a definir la ventana de vulnerabilidad y la extensión de la inducción de alteraciones neuronales de la anestesia y proporcionar información, tanto en los puntos finales funcionales que deben ser evaluadas en estudios clínicos,  como en las formas de bloquear o aminorar los posibles efectos adversos. No se sabe cómo los datos de los roedores o primates se pueden extrapolar  a los seres humanos, pero estos hallazgos plantean preguntas que requieren una mayor investigación científica.

Estudios en niños han tratado de evaluar los efectos de los anestésicos en el cerebro humano en desarrollo. Por ejemplo, un análisis de cohorte retrospectivo de una cohorte de 383 niños que se sometieron a reparación de hernia inguinal durante los 3 primeros años de vida y los compararon con 5.050 niños en una muestra de control que no habían sido objeto de ninguna reparación de hernia antes de la edad de 3.4 Los niños que se sometieron a reparación de hernia eran dos veces más propensos que los que no al diagnóstico de un trastorno del desarrollo o de comportamiento (razón de riesgo ajustada: 2,3; 95% intervalo de confianza [IC]: 1,3 a 4,1). Un estudio retrospectivo,basado en la población, con el mismo grupo de edad examinó los registros educativos y médicos de los niños que estuvieron expuestos a la anestesia con un sólo anestésico (n = 449), dos anestésicos (n = 100), o más (n = 44). En contraste con el estudio de reparación de la hernia, el estudio informó que no hubo mayor riesgo de dificultades de aprendizaje con un anestésico solo (razón de riesgo, 1.0, 95% CI, 0,79 a 1,27). Sin embargo, un mayor riesgo de problemas de aprendizaje se asoció con dos o más anestésicos  (RR, 1,59; 95% CI, 1,06 a 2,37; y RR 2,60, IC 95%, 1,60 a 4,24, respectivamente). El riesgo de problemas de aprendizaje también se incrementó con mayor exposición acumulativa a anestesias.5

No hay conclusiones acerca de la causalidad que se puedan sacar sobre la base de estos estudios no aleatorios en seres humanos debido a la posibilidad sustancial de confusión. De hecho, hay resultados contradictorios entre los dos estudios citados en relación con una sola exposición a los anestésicos. No es posible discernir a partir de los informes publicados del estudio si o cómo las diferencias en los procedimientos quirúrgicos, anestésicos, la monitorización del paciente, o las técnicas de anestesia han afectado los resultados. Es posible que los niños sometidos a cirugía también difieran de los niños no expuestos de una manera que no era perceptible. En la actualidad, no existe información suficiente para establecer conclusiones firmes con respecto a una asociación entre la exposición a la anestesia y posteriores problemas de aprendizaje, y los estudios adicionales, tales como los que están en curso (véase el recuadro) están garantizados.

La generación de datos definitivos sobre los efectos de los anestésicos en el cerebro en desarrollo muy probable que lleve  numerosos estudios en humanos y animales que abarquen muchos años. La Planificación, realización e interpretación de estos estudios plantea enormes desafíos a la comunidad médica y científica. Parece poco probable que cualquier individuo u organización será capaz de reunir los recursos para asumir este proyecto.

La FDA continúa los esfuerzos para abordar la seguridad de la anestesia pediátrica. El 29 de marzo de 2007, el Comité Consultivo de la FDA  sobre Drogas Anestésica y de Soporte Vital , se reunió para discutir los datos de estudios animales que sugieren que la exposición a agentes anestésicos durante el período de crecimiento rápido del cerebro produce la apoptosis neuronal generalizada, con posibles consecuencias funcionales a largo plazo. Los miembros del Comité acordaron que la investigación adicional es esencial para comprender las implicaciones de los datos de los animales para los niños que deben ser expuestos a los fármacos anestésicos y sedantes para los necesarios procedimientos médicos  También concluyeron que no había suficiente información para justificar el cambio de la práctica de la anestesia pediátrica, aparte de renunciar a los procedimientos de elección en niños menores de 3 años de edad. Desde entonces, numerosos estudios preclínicos y clínicos se han realizado (y publicado) en un intento de comprender mejor esta difícil cuestión, por lo tanto, una segunda reunión del comité de asesoramiento sobre este tema está prevista para el 10 de marzo 2011. El comité evaluará el peso de la evidencia científica existente y discutirá la agenda de investigación y los posibles problemas de comunicación de riesgos.

Como parte de ésta iniciativa, la FDA ha entrado a formar parte de una organización pública-privada jubto a  la Sociedad Internacional de Investigaciones Anestésicas  (IARS) llamada SmartTots (Estrategias para la mitigación de la neuro-toxicidad relacionada con la anestesia  en niños). Esta asociación tratará de movilizar a la comunidad científica, estimular el diálogo entre los líderes de pensamiento en la Comunidad de Anestesia, y trabajar para recaudar fondos para las investigaciones necesarias.

Sin embargo, estas actividades son sólo el primer paso. Necesitamos una respuesta definitiva a las preguntas de si el uso de anestesia en los niños representa un riesgo para su desarrollo y, en caso afirmativo, bajo qué circunstancias. Aunque evitar la anestesia en los niños que necesitan cirugía no es algo razonable, la obtención de  más información sobre el uso seguro es imprescindible. Si los agentes anestésicos son capaces, en algunos casos,de influir en el cerebro en desarrollo, las estrategias de mitigación y gestión de dichos riesgos se pueden desarrollar. La FDA está comprometida a perseguir estas respuestas con las comunidades médica y científica y tomará las medidas necesarias para garantizar que los beneficios del uso de anestesia en niños sigan siendo superiores a cualquier riesgo potencial.

Referencias

  1. Slikker W, Zou X, Hotchkiss CE, et al. Ketamine-induced neuronal cell death in the perinatal rhesus monkey. Toxicol Sci 2007;98:145-158
  2. Brambrink AM, Evers AS, Avidan MS, et al. Isoflurane-induced neuroapoptosis in the neonatal rhesus macaque brain. Anesthesiology 2010;112:834-841
  3. Paule MG, Li M, Allen RR, et al. Ketamine anesthesia during the first week of life can cause long-lasting cognitive deficits in rhesus monkeys. Neurotoxicol Teratol 2011 January 15 (Epub ahead of print).
  4. DiMaggio C, Sun LS, Kakavouli A, Byrne MW, Li G. A retrospective cohort study of the association of anesthesia and hernia repair surgery with behavioral and developmental disorders in young children. J Neurosurg Anesthesiol 2009;21:286-291
  5. Wilder RT, Flick RP, Sprung J, et al. Early exposure to anesthesia and learning disabilities in a population-based birth cohort. Anesthesiology 2009;110:796-804

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